Generazioni e generazioni di italo-americani, a partire da fino 1800, hanno stabilito la loro casa in questo quartiere di Manhattan; il flusso migratorio dal' Italia è durato per circa un Secolo. Tra il 1860 e il 1880, circa 68.000 italiani emigrarono a New York e nel 1920, 391.000 italiani vivevano nella Grande Mela.
Gli Italiani che si stabilirono a Manhattan hanno ricreato tra le varie vie del Quartiere una suddivisione in regioni: gli immigrati provenienti dal nord Italia si stabilirono lungo Bleecker Street, i genovesi scelsero Baxter Street, mentre i siciliani si stabilirono lungo Elizabeth Street. Anche ad oggi molti Italo-americani si sono trasferiti verso altre zone di New York, a "Little Italy" è ancora possibile mangiare autentico cibo italiano o trovare buone salumerie, cosa rara nelle altre zone di Manhattan.